Apamée fut fondée en 301 av. J.C. par Séleucos 1er qui lui donna le nom de son épouse Apama. La ville qui compta jusqu’à 500.000 habitants au début de l’ère chrétienne, vit défiler Pompée, Antoine et Cléopâtre, Septime-Sévère, Caracalla, Julien l’Apostat...
Ravagée en 115 par un violent séisme, elle fut reconstruite avec faste. L’artère principale, le cardo orienté nord-sud, d’une longueur de 1850 m et large de 37,50 m, est bordée de part et d’autre d’une galerie à colonnade dont le sol était recouvert de mosaïques et le long de laquelle s’ouvraient des boutiques. Une muraille de 7 km de longueur entoure la ville.
A l’époque byzantine, la ville est un des foyers importants du christianisme et se couvre d’églises. Après être tombée à plusieurs reprises entre 573 et 628 aux mains des Perses Sassanides qui la disputaient aux Byzantins, Apamée accueille les armées musulmanes en libérateurs en 636.
Aux mains des Croisés de 1106 à 1149, elle est à nouveau ravagée par un séisme en 1157 et est dès lors définitivement abandonnée.
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